La novela gira en torno a las vidas de varios personajes que residen en la ciudad ficticia de Middlemarch, Inglaterra, durante las décadas de 1820 y 1830. La novela está compuesta por varias tramas interrelacionadas que abordan temas como el matrimonio, las aspiraciones personales, la reforma social y la naturaleza del cambio.

Dorothea Brooke es una joven idealista y piadosa que sueña con hacer algo significativo en la vida. Ella se casa con Edward Casaubon, un erudito mayor que ella, esperando ayudarlo en su gran obra académica. Sin embargo, el matrimonio resulta ser un error: Casaubon es frío, distante y su trabajo académico es estéril. Dorothea se desilusiona, y tras la muerte de Casaubon, descubre que en su testamento él la ha condicionado a no casarse con Will Ladislaw, un joven artista por quien Dorothea empieza a desarrollar sentimientos.
Tertius Lydgate y Rosamond Vincy:

Tertius Lydgate es un joven médico ambicioso que llega a Middlemarch con la esperanza de hacer avances en la medicina. Se casa con Rosamond Vincy, una mujer hermosa pero superficial que no comparte sus ideales. El matrimonio se deteriora debido a las diferencias de carácter y la creciente deuda financiera de Lydgate. Eventualmente, Lydgate se ve obligado a comprometer sus principios para sobrevivir en la sociedad de Middlemarch.
Fred Vincy y Mary Garth:

Fred Vincy, el hermano de Rosamond, es un joven despreocupado que espera heredar la fortuna de un tío para casarse con Mary Garth, una mujer con principios firmes. Cuando el tío decide no dejarle la herencia, Fred se enfrenta a la necesidad de madurar y buscar una profesión seria. A lo largo de la novela, Fred crece como persona, gana el respeto de Mary y eventualmente se casa con ella.
Nicholas Bulstrode:

Nicholas Bulstrode es un banquero adinerado y devoto que esconde un pasado oscuro relacionado con actividades poco éticas en su juventud. Su pasado finalmente sale a la luz, lo que conduce a su caída en desgracia tanto social como moralmente. Su historia refleja las tensiones entre el poder económico, la moralidad y la hipocresía en la sociedad.

Middlemarch es una obra rica que aborda múltiples facetas y que ha mantenido su relevancia y apreciación crítica desde su publicación hasta hoy en día.